(吗啉基)氨基]-N-吡喃基苯甲酰的研究     DATE: 2017-12-25 14:26

  (吗啉基)氨基]-N-吡喃基苯甲酰的研究。VEGFR 2 是一种重要的第五类血管内皮细胞生长因子受体,在新生血管形成中起关键作用,因此设计合成可选择性抑制 VEGFR 2 激酶的药物非常重要。实验过程中以索拉非尼为先导化合物,共设计了 26 个类似结构的目标分子,并合成出相应的目标化合物。实验过程中,还采用了 MTT 法对所合成的目标化合物进行了抗肿瘤生物活性研究,实验结果表明,其目标化合物对人肺癌细胞(H1975 和 A549)、人宫颈癌细胞(Hela)增殖都有一定的抑制活性。
 
  肿瘤血管生成是由肿瘤血管生成因子和抗肿瘤血管生成因子相互调节共同来调控的,目前已发现 20 多种肿瘤血管生成因子和抗肿瘤血管生成因子,血管生成因子包括血管内细胞表皮细胞生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、白介素-8、血管生成素等。人们研究发现,在所有的血管生成因子中,VEGF 是肿瘤诱导血管生成过程中的主要调节因子,它可选择性刺激内皮细胞分裂,并增加微血管的通诱性。
 
  因此设计合成可选择性抑制 VEGF 的翻译和转录药物,是抑制 VEGF 激酶的重要途径。可选择性抑制血管表皮细胞生长因子(VEGFR)包括 VEGFR 1、VEGFR 2、VEGFR 3 等 3种[13-16],其中 VEGFR 2 极为重要。VEGFR 2 又称FLK-1,存在于血管和淋巴管内皮等处,与 VEGF-C、VEGF - D 结合,调节淋巴管内皮细胞和血管内皮细胞,促进淋巴管和血管的生成,还有调节淋巴细胞的迁移等作用。
 
  目前具有 VEGFR 2 激酶活性的抑制剂有索拉非尼和舒尼替尼,对 VEGFR2 激酶都有良好的选择性。 本课题组以索拉非尼为先导化合物,对其结构进行改造,设计合成出 26 个类似化合物,并对其抗肿瘤活性进行了研究。实验结果表明该类似化合物对 VEGFR 2 激酶具有良好的活性,目标产物合成路线如图所示:


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